Das Klinefelter-Syndrom kann als Zufallsbefund vorgeburtlich im Rahmen einer Fruchtwasserpunktion (15.-18. Schwangerschaftswoche) oder einer Chorionzottenbiopsie (8.-12. Schwangerschaftswoche) festgestellt werden. Das Klinefelter-Syndrom kann nicht mittels einer Ultraschalluntersuchung vorgeburtlich diagnostiziert werden.
Wenn ein Klinefelter-Syndrom als Zufallsbefund pränatal diagnostiziert wird, kann dies für die betreffenden Eltern eine erhebliche Unsicherheit bedeuten, da sie die Tragweite der Diagnose überhaupt nicht einschätzen können. Entsprechend schnell und kompetent sind sie zu beraten (z. B. Facharzt für Humangenetik, Humangenetische Institute an Universitätskliniken).